MAH持有人B证监管加强——解读《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》

5月24日，国家药监局综合司发布了公开征求《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》（“《征求意见稿》”）意见。虽然与前段时间网络上流传的版本在生物制品、多组分生化药应当具备自行生产能力有所区别以外，其他内容基本一致，体现出国家局对B类许可证从严把控的总体思路，可以预见未来B类许可证持有人会成为监管部门的监管重心，尤其是高风险品种以及集采中标品种。为更好地帮助此类企业理解职能部门的监管思路，笔者尝试对《征求意见稿》进行梳理，解读其重点如下：

01 B证的许可趋于严格

根据《征求意见稿》的表述，国家局在审核发证环节用了两个“严格”以表达收紧许可的态度，即“严格审核申请材料，严格审核受托方所在地省级药品监管部门出具的药品GMP符合性检查告知书以及同意受托生产的意见”，且规定“对申请人开展现场检查，重点检查申请人关键岗位人员配备情况、质量管理体系建设情况和对受托生产的管理情况等内容”。可见，未来申请B类许可证，现场检查是必选动作。可以看出，以前部分省份对B类许可证的审核发放过于宽松，甚至免于现场审核引起了国家局的警觉，不排除未来以更加细化的标准加强B类许可证审核发放的可能。

02 高风险产品委托生产的门槛提高

1.自行生产能力要求

《征求意见稿》明确提出中药注射剂、多组分生化药的持有人应当具备自行生产能力，产能不足、需要增加委托生产地址的，应当按照药品上市后变更管理办法的规定办理，鼓励生物制品（疫苗、血液制品除外）持有人具备自行生产能力。

此前已有部分业内人士认为，这样的规定似乎与上位法《药品管理法》的规定“药品上市许可持有人可以自行生产药品，也可以委托生产”有一定的冲突，不排除正式稿中作进一步修改的可能。但是，不难看出国家局对高风险产品的委托生产审慎态度。

2.建立覆盖生产用原料等环节的全过程质量管理体系

《征求意见稿》要求生物制品（疫苗、血液制品除外）、中药注射剂、多组分生化药委托生产的，持有人要建立覆盖生产用原料（包括生物材料、中药材、中药饮片、中药提取物、动物来源的原材料等）等环节的全过程质量管理体系，并且要求持有人要每年对生产用原料的供应商进行现场审核，其次是持有人应当对关键物料、中间产品（原液）、成品开展定期抽样检验，原则上每生产10批次，关键物料、中间产品（原液）、成品至少抽样检验1批次。每半年生产不足10批次的，关键物料、中间产品（原液）、成品要抽样检验1批次。这些要求都需要在质量协议中明确。

3.要求增加驻场监督员

驻场监督员曾出现在委托生产质量协议指南草案上，相关条款在美国的委托生产质量协议中比较普遍，但最终在定稿的时候还是做了让步，取消了这部分。现在作为国家局强制要求的合规条款重提，也是体现了国家局对高风险产品质量风险的担忧。笔者建议在委托生产质量协议中对驻场监督员的权限、工作内容、工作方式等内容作出详细的约定，以免该制度留于表面化。

03 强调持有人质量相关岗位的人员配置

此次《征求意见稿》强调了B类许可证质量相关岗位人员配置，附表的检查指南中提到了是否明确了非临床研究、临床试验、生产销售、上市后研究、不良反应监测及报告等人员岗位职责，并符合相关质量管理规范的要求，并且需要考察每个人承担的职责是否过多。再加上企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人、药物警戒负责人这些关键岗位人员以及新要求增加的驻厂监督员，再算上关键岗位可轮岗的B角，一个基本的B类许可证持有人也需要配备8-10人才可以确保GLP、GMP、GCP、GSP、GVP等关键岗位的人员配备，以往那种一两个人兼职所有岗位的情形将成为历史，这客观上加重了B类许可证企业的运营成本，提高了行业门槛。

04 强化了B类证持有人的质量安全主体责任

《征求意见稿》针对对生产端可能出现的风险点进一步强化了持有人的主体责任。强调了原辅料、药用包材进场管理和产品放行的管理，要求持有人对偏差调查进行审核。针对业内热议的产品共线问题，落实了持有人的主体责任，要求持有人排查交叉污染的风险，并根据风险评估情况设置相关检验项目。此外，要求持有人自行检验能力，只有当检验项目涉及专业检验设备且设备使用频次较少时候，才可以委托第三方检验，从而确保检验的可靠性。使用第三方检验机构的，持有人需承担第三方机构资质和能力的审核责任，且要求签订协议并向省局报告。

05 强监管将常态化，不合规的持有人将逐步淘汰

不难想象，新规落地后，首先还是为期2-3个月的政策宣传和企业的全面自查。接下来，就是省局组织的监督检查，首当其冲的肯定是高风险品种以及集采中标品种，并且今后形成每年全覆盖检查常态化。对于受托生产企业的检查，明确了两种方式，一种是持有人所在地省局开展延伸检查，一种是与受托生产企业所在地省局开展联合检查，无论是哪种方式，持有人所在地省局均为检查主体，也可以看出监管责任也是落实在持有人所在地省局这里。

《征求意见稿》特别强调，委托生产情况与上述要求不一致的，省级药品监督管理部门应当督促持有人限期整改，限期整改不到位的依法撤销药品生产许可证。可以预想得到，留给目前B类许可证持有人的合规整改时间不多了。

06 结语

我国的药品MAH制度仍处在起步摸索阶段，在经历了野蛮生长阶段以后，存在的相关问题已经引起了决策层的重视，不断进行政策修正倒逼企业合规，引导行业的健康发展应该是未来的大趋势。笔者建议，相关B类许可证持有人企业需要未雨绸缪，及早布局，做好应对，以免监管风暴来临之时的被动。