背 景
2022年5月9日，国家药监局发布最新《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》（以下简称征求意见稿），向社会公开征求意见。现行《药品管理法实施条例》（以下简称《条例》）系2002年经国务院公布，并于2016年、2019年历经两次修订。本次征求意见稿共十章181条，与《条例》相比新增101条，以研制、注册、生产、经营、使用为框架。本次修订一方面是深入推进药品审评审批制度改革，强化药品安全全程监管，在鼓励创新的同时夯实持有人主体责任，专章规定了药品上市许可持有人、药品供应保障，包括实施药品价格和招标采购信用评价等配套制度，另一方面也意在以法规形式巩固2019年12月1日起施行的《药品管理法》和《疫苗管理法》的改革成果，积累归纳散落于各通知公告、单行规定的大量补充规则与制度。本文旨在浅析征求意见稿修订要点，研判药品监管新态势，助力广大医药企业在满足监管实践需求的前提下，保持企业自身的发展活力。
一、研制与注册两手都要抓，寻求创新与仿制博弈的平衡。
药品研制与注册作为本次征求意见稿新增条款条目最多的章节，相比于《条例》变化最大，意在以注册制度创新推动研发创新，寻求药品知识产权保护与药品可及的平衡。本次修订不仅吸收了2020年的《药品注册管理办法》中一系列审评审批改革成果，包括建立突破性治疗药物、附条件批准上市、优先审评审批及特别审批制度等加快上市通道，也更进一步地在科技立项、融资、信贷、招标采购、支付价格、医疗保险等方面对创新予以激励。国家也通过一系列市场独占期安排，激励特定的研发导向，笔者试归纳如下：
征求意见稿第十一条、第十二条规定“国家鼓励药品上市许可持有人制定高于国家药品标准的药品注册标准，并持续提高药品注册标准”、“国家实施药品标准提高行动计划，设立专项资金，保障药品标准符合产业高质量发展的需要。”等内容。通过倡导性条款鼓励从业主体持续提高药品注册标准这无疑能增加患者福祉，但以《药典》收载的药品标准为例，如果企业提高标准后，招采环节能否产生比较优势，提高药品标准后的成本上升与获益的比例以及随之带来的产品质量风险，均有待在医药行业的商业实践中加以厘清。关于争议解决，本次征求意见稿不仅在第十四条强调“建立药品注册异议解决机制，妥善处理注册申请人对技术审评结论的异议”，也在第三十八条衔接了此前的专利链接制度，笔者简要梳理该条重点如下：②对通过技术审评的化学药，药监部门将根据法院生效判决、裁定或者调解书或者国务院专利行政部门行政裁决作出是否批准上市的决定；③超过一定期限未取得生效文书，药品部门可批准药品上市。这一药品上市早期争议解决机制，在审评审批环节提前介入，不仅能够防止此前某些主体滥用诉权，造成药品上市审评审批效率低下等情形，亦能降低仿制药上市后专利侵权风险，也为原研药企业的专利布局抑或是仿制药企业的药品注册申报策略提供了有效指引。二、落实药品上市许可持有人制度，生产经营使用全环节闭环监管。
征求意见稿将药品上市许可持有人专章规定，要求建立贯穿研制、生产、经营、使用等全环节的质量保证体系，并重申了对于质量管理、风险防控、责任赔偿等方面的要求。对于某些监管经验积累不够的项目，本次修订也提供了多个方案供业界予以讨论。如MAH境内代理人的指定与变更，本次提出了两方案：但无论最终采纳何种方案，或都将终结当前某个进口产品拥有多个境内代理人的混乱情况。征求意见稿不仅在第四十六条中规定了MAH的药物警戒义务，亦在第四十七条规定“药品上市许可持有人委托生产、销售、储存、运输药品及药物警戒工作的，应当对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估，与其签订委托协议和质量协议，并监督受托方履行有关协议约定的义务”，换言之，药物警戒可以委托，而且或将拥有行政法规层面的依据。关于生产，本次修订重申了对于人员、生产、物料的管理要求，同时对于委托生产、境外生产、分段生产等可能涉及到延伸检查的事项均作出细化规定。值得一提的是，征求意见稿新规定，注册前规模批药品可上市销售，这对于单品价值较高的品规无疑是重大利好，但是其也要求质量标准、生产工艺需与注册证书一致，相关企业可根据本前瞻性规定，合理安排生产计划。 | |
第三条 开办药品生产企业，申办人应当向拟办企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门提出申请。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门应当自收到申请之日起30个工作日内，依据《药品管理法》第八条规定的开办条件组织验收；验收合格的，发给《药品生产许可证》。
|
第五十二条【生产许可】 从事药品生产活动，应当向所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门申请生产许可，并按照国务院药品监督管理部门规定，提交其符合《药品管理法》第四十二条规定条件的资料。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门应当自受理申请之日起30个工作日内作出决定。
省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门组织开展技术审查和评定、现场检查，对符合规定条件的，准予许可并发给药品生产许可证；对不符合规定条件的，不予许可并书面说明理由。技术审查和评定、现场检查、企业整改等所需时间不计入期限。
新建疫苗生产企业的，应当由省、自治区、直辖市人民政府工业和信息化主管部门依据国家疫苗行业发展规划和产业政策进行审查。经审查同意后，按规定申请药品生产许可。
|
|
第六十条【注册前规模批药品上市销售】 质量标准、生产工艺与注册证书一致的商业规模批次药品，其生产过程符合药品生产质量管理规范的，在取得药品注册证书后，符合产品放行要求的，可以上市销售；药品上市许可持有人应当对其加强生产销售管理和风险管理。
|
关于经营，本次修订除了药品经营许可等程序性事项，也强调了对于药品零售的从严管理，包括处方药不得开架销售、药品零售连锁经营总部不得对外销售药品，药品零售连锁门店不得从所属药品零售连锁总部以外的单位购进药品等，同时对于运输配送也提供了多个备选方案供业界予以讨论。值得一提的是，征求意见稿新纳入了对于药品网络销售管理的若干条款，包括上市许可持有人的义务、第三方平台管理义务、药品网络零售的处方管理，其无疑透露出监管部门对于“线上线下同要求、药品流通环节无死角”的闭环监管态度。 | |
第十一条 开办药品批发企业，申办人应当向拟办企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门提出申请。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门应当自收到申请之日起30个工作日内，依据国务院药品监督管理部门规定的设置标准作出是否同意筹建的决定。申办人完成拟办企业筹建后，应当向原审批部门申请验收。原审批部门应当自收到申请之日起30个工作日内，依据《药品管理法》第十五条规定的开办条件组织验收；符合条件的，发给《药品经营许可证》。
第十二条 开办药品零售企业，申办人应当向拟办企业所在地设区的市级药品监督管理机构或者省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门直接设置的县级药品监督管理机构提出申请。受理申请的药品监督管理机构应当自收到申请之日起30个工作日内，依据国务院药品监督管理部门的规定，结合当地常住人口数量、地域、交通状况和实际需要进行审查，作出是否同意筹建的决定。申办人完成拟办企业筹建后，应当向原审批机构申请验收。原审批机构应当自收到申请之日起15个工作日内，依据《药品管理法》第十五条规定的开办条件组织验收；符合条件的，发给《药品经营许可证》。
| 第七十条【经营许可】 从事药品批发活动，应当向所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门申请经营许可，并按照国务院药品监督管理部门规定，提交其符合《药品管理法》第五十二条规定条件的资料。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门应当自受理申请之日起20个工作日内作出决定。
从事药品零售活动，应当向所在地设区的市级人民政府药品监督管理部门或者县级人民政府药品监督管理部门申请经营许可，并按照国务院药品监督管理部门规定，提交其符合《药品管理法》第五十二条规定条件的资料。药品监督管理部门应当自受理申请之日起20个工作日内作出决定。
受理申请的药品监督管理部门组织开展技术审查、现场检查，对符合规定条件的，准予许可并发给药品经营许可证；对不符合规定条件的，不予许可并书面说明理由。技术审查、现场检查、企业整改等所需时间不计入期限。
从事药品零售连锁经营活动的企业总部，应当按照本条第一款的规定，取得药品经营许可证。 |
|
第八十二条【药品网络销售管理】 从事药品网络销售活动的主体应当是依法设立的药品上市许可持有人或者药品经营企业，销售的药品应当是药品上市许可持有人持有的品种或者是药品经营企业许可经营的品种。
从事药品网络销售活动应当符合药品经营质量管理规范要求，药品销售、储存、配送、质量控制等有关记录应当完整准确，不得编造和篡改。
第八十三条【第三方平台管理义务】 药品网络交易第三方平台提供者应当向所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门备案，未经备案不得提供药品网络销售相关服务。
第三方平台提供者应当建立药品网络销售质量管理体系，设置专门机构，并配备药学技术人员等相关专业人员，建立并实施药品质量管理、配送管理等制度。第三方平台提供者不得直接参与药品网络销售活动。
第三方平台提供者应当对入驻的药品上市许可持有人、药品经营企业资质进行审查，对发布的药品信息进行检查，对交易行为进行管理，并保存药品展示和交易管理信息。发现药品交易行为存在问题的，应当及时主动制止，涉及药品质量安全的重大问题的，应当及时报告药品监督管理部门。
第八十四条【药品网络零售管理】 药品零售企业通过网络销售处方药的，应当确保处方来源真实、可靠，并经审核后方可调配。对于未通过处方审核的，不得直接展示处方药的包装、标签、说明书等信息。
国家实行特殊管理以及用药风险较高的药品不得通过网络零售，具体目录由国务院药品监督管理部门制定。
|
除此之外，征求意见稿对中药材、中药饮片的生产、加工炮制、标签包材等均作了有关规定。在使用环节，也即医疗机构药事管理，本次修订在医疗机构制剂管理、处方外流、同情用药、药物紧急使用等方面均加以规定，上述内容业界讨论良多，限于篇幅笔者不再赘述。三、将集采进行到底，药品招采路在何方。
长时间以来医药领域商业贿赂、不正当竞争等行为频发，造成药品价格虚高、医保基金流失等问题。本次征求意见稿回应行业形势，新增“药品供应保障”一节以确保药品的可及性，其中增设了合理招采价格监测、实施药品价格和招标采购信用评价、捐赠药品管理等规定，这不仅表明国家要将集采进行到底的态度，也体现了招采信用评价将成为政府间接调整药品价格、促进市场公平竞争的重要手段。笔者将征求意见稿中将对招采环节产生影响的条款梳理如下：第一百二十五条【合理招采价格监测】 医疗保障部门集中带量采购药品应当坚持需求导向、质量优先原则，以市场为主导合理确定药品价格，建立健全药品价格监测体系，开展药品价格成本调查，实施药品价格和招标采购信用评价，健全价格调整和退出机制，保障药品质量和供应。自18年医保局带量采购后集采逐渐常态化，各省份均已建成省级药品招采平台，其主要职能为集采、数据管理、监管协助、投诉调查等。
本条中提到的若干职能，在实践中往往由省级招采平台行使，这也预示着省级招采平台的功能或将与国家相关机构的职能进一步靠拢，相关从业者需对平台职能和议事规则等深刻理解，方能在各类招采中有的放矢，反之则极易在实践中产生争议。本条中还重申了招采信用评价制度，早在2020年，医保局业已发布了相关文件，通过将医药企业在履约过程中，通过贿赂、涉税违法、不正当价格行为等失信事项纳入医药价格和招采信用评价范围，并将企业信用分级按“一般、中等、严重、特别严重”分级处置，同时亦赋予企业信用修复等救济措施。125条中规定的若干组合拳繁复，医药企业需结合自身业务开展情况，掌握招采规则体系，方能在“腾笼换鸟”的集采大潮中做到合规，避免因为对于规则体系的误读而陷入价格持续降低的漩涡中。此外，征求意见稿第五十一条规定“药品上市许可转让同一品种不同规格的，所有规格应当一次性变更为同一药品上市许可持有人。”，该条文是对目前业内普遍存在的批文流转行为的否定性评价，如一旦通过或将对拥有多品规的企业在招标准入中拥有不利影响。结 语
整体而言，征求意见稿不仅将当前散落于各部门规章、通知公告、单行规定的各种补充规则集于一身，也贯彻了《药品管理法》、《疫苗管理法》的穿透监管、闭环监管的立法精神，用注册制度激励创新的同时亦鼓励专利挑战，在医保谈判的同时亦将集采进行到底，如何在左右互搏中最终提高患者福祉，我们期待监管机构贡献的中国智慧。
